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陈登到广陵郡后首先抓干部队伍建设，他明赏罚、重威治，使各级官员的精神面貌为之一新，也赢得了百姓的信赖。
有了良好的群众基础，他进一步安抚民众，发展生产，很快便把地方治理得欣欣向荣，陈登也树立起崇高威望（甚得江淮间欢心）。
陈登还收编了郡内的流寇武装，建立起自己的军事力量。
陈登是个很有抱负的人，《先贤行状》一书称，陈登此时产生了“吞灭江南之志”
。
陈登在广陵郡的发展引起了江东孙氏的注意。
建安四年（199年）孙策在世时，在与庐江郡太守刘勋作战的同时，派孙权进攻陈登的军事基地匡琦城（今江苏射阳附近）。
当时敌我力量对比是十比一，陈登泰然自若，根本没把孙权当回事。
据《先贤行状》记载，陈登下令关上城门，偃旗息鼓，向敌人示弱，自己登上城楼进行观察。
在城外的敌人不明究竟的时候，陈登突然下令打开南城门出击。
孙权所部没有防备陈登会来这一手，阵形大乱。
陈登亲自擂鼓助威，杀得敌人大败。
此战孙权损失了一万多人。
孙权刚出道就遇上了老练的陈登，对此战的记忆在孙权一生中想必都十分深刻。
敌人虽败但依然强大，陈登一边组织军民积极做好守城准备，一边派郡政府人事处长（功曹）陈矫到曹操那里搬救兵。
在救兵未到之前，为了迷惑敌人，陈登命令大家在军营外十里的地方准备大量柴禾，每隔十步放一堆，一到夜里就点上火，然后组织大家使劲喊叫欢呼，好像跟援军会师一样。
趁着敌人疑惧之时，陈登再次主动出击，又斩获一万多人，在未得到曹军主力支援的情况下，就把危机化解了。
但广陵郡位置太靠近江南，曹操考虑防守此地成本太大，于是收缩防线，在扬州和徐州之间的己方占领区新成立一个东城郡，由陈登以伏波将军的身份兼任太守。
以陈登的军政才能及个人志向，本应该在此大展身手，但他却英年早逝了，死时才三十九岁。
有点奇怪的是，《三国志》里没有给陈登单独立传，只是在《吕布传》里顺便对他进行了介绍，通常这意味着陈登有问题，要么是叛徒，要么因罪被杀，但在所有史料里都找不到这方面的证据。
有分析认为，陈登并非真心依附曹操，他是地方实力派，有点像臧霸，甚至比臧霸还自由。
陈登一直扬言要吞并江南，未必是想给曹操打天下，陈登也想建立自己的事业，成为曹操、孙权这样的一方诸侯。
这样的分析也只是推测而已，但似乎只有这样才能解释《三国志》里没有单独为陈登作传的原因。
不过，陈登的死因在《三国志方技传》里可以查到，他是得病死的。
陈登就任广陵郡太守不久，有一段时间感到胸闷，面色发红，吃不下饭，就请他们家的老朋友名医华佗来诊断。
华佗字元化，跟曹操同是沛国谯县人，当时已经是享誉天下的名医，他喜欢四处行医，不分地位尊卑对病人一视同仁。
陈登的父亲陈当过沛国相，期间举荐华佗为孝廉，因为这个原因，陈登和华佗有故交。
华佗对陈登进行了一番诊断，认为陈登吃海鲜水产等生腥的东西太多，在胃中生了大量寄生虫，已经郁结难化。
华佗煎了两升汤药，让陈登先服一半，隔一会儿再喝另一半。
陈登按照医嘱服下汤药，不到一顿饭功夫，即呕吐出了三升多长相奇怪的虫子，病也马上好了。
华佗说：“这个病三年后还会复发，遇上好医生才有救。”
三年后，就在陈登刚调任东城郡太守不久，他的病果然复发，可惜华佗这时不知道在哪里，周围的人只能眼睁睁地看着陈登不治而死。
曹操在官渡前线开始发作的头痛病有越来越严重的趋势，每次发病都心慌意乱，眼冒金星，一般医生治疗效果都不大。
他听说了这件事后，就派人把华佗找来。
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